Insulinresistenz lautet das Stichwort, wenn Experten über die Ursachen von Typ-2-Diabetes sprechen - ein komplexer Vorgang, der bisher nur im Ansatz verstanden ist

Wenn der Zuckerstoffwechsel bei Erwachsenen aus den Fugen gerät, ist meist schon über Jahre hinweg etwas falsch gelaufen: Die Betroffenen haben zu viel Energie aufgenommen und zu wenig verbraucht. Diese Tatsache lässt sich gewöhnlich auf den ersten Blick erkennen: am Übergewicht. Parallel zur Gewichtszunahme wirkt das Zuckerhormon Insulin immer schlechter. Diese Entwicklung bezeichnen Wissenschaftler und Ärzte als Insulinresistenz. Lesen Sie, was Forscher heute darüber wissen.

Scheinbar unaufhaltsam schiebt sich eine unsichtbare Bedrohung über das Land. Im Verborgenen breitet sich eine komplexe und gefährliche Stoffwechselstörungen aus – von vielen Experten angekündigt, von den meisten Betroffenen aber nicht bemerkt. Schon heute betrifft das Metabolische Syndrom, wie die Stoffwechselstörung von Medizinern genannt wird, rund zwölf Millionen Menschen in Deutschland, in der Altersgruppe der 46- bis 65jährigen vermutlich sogar jeden Vierten. Ein Ende der Zunahme ist nicht in Sicht, im Gegenteil: Vermutlich wird sich der Anstieg noch beschleunigen, weil nicht nur mehr Erwachsene, sondern immer öfter schon Kinder die Kriterien eines Metabolischen Syndroms mit Bluthochdruck, Übergewicht sowie Fett- und Zuckerstoffwechselstörungen erfüllen.

Im Zentrum dieser Entwicklung sehen Mediziner und Forscher eine bisher nur im Ansatz verstandene Funktionsstörung des menschlichen Körpers: die sogenannte Insulinresistenz. Seit Mitte der 1980er-Jahre vermutet man sie als die Hauptursache für massive Turbulenzen im Zuckerstoffwechsel, die in der Folge zu Diabetes führen. „Jeder Mensch, der übergewichtig ist, entwickelt eine mehr oder weniger stark ausgeprägte Insulinresistenz“, erklärt Professor Michael Stumvoll, Direktor der Medizinischen Klinik und Poliklinik III des Universitätsklinikums Leipzig. Diesen Begriff verwenden Ärzte, wenn bestimmte Körperzellen weniger empfindlich auf das zuckersenkende Hormon Insulin reagieren.

Gegensteuern, solange es geht

In der Folge besteht die Gefahr, eine Diabetes-Erkrankung zu entwickeln. Wie dies geschieht, erklären sich Experten zurzeit folgendermaßen: Sobald die Körperzellen nicht mehr auf das Hormon Insulin reagieren, steigert der Körper dessen Produktion. Die Bauchspeicheldrüse setzt mehr Insulin frei, um dieselbe Insulinwirkung wie bisher zu erzielen. Anfangs geht das fast immer gut: Der Blutzucker nimmt keine krankhaften Werte an. Das geschieht erst, wenn das Gegensteuern nicht mehr gelingt, wenn nämlich die Kapazitäten der Insulin-Produktionsstätten in den Betazellen der Bauchspeicheldrüse ausgeschöpft sind. Erst jetzt, so die Überzeugung von Stoffwechselexperten, steigt der Blutzuckerspiegel an; der Patient ist an Typ-2-Diabetes erkrankt.

„In letzter Zeit ist man allerdings davon abgekommen, die Insulinresistenz als alleinige Ursache von Typ-2-Diabetes zu sehen“, berichtet Stumvoll, „denn alle Übergewichtigen weisen zwar eine solche Abstumpfung gegenüber Insulin auf, doch nur ein Teil von ihnen erkrankt an Diabetes.“ Warum manche trotz der Funktionsstörungen unbeschadet davonkommen, darüber rätseln die Forscher immer noch. Stumvoll: „Entscheidend scheint die Kapazität der Bauchspeicheldrüse zu sein. Bei denjenigen, die nicht erkranken, gelingt es dieser offenbar, durch eine ständig steigende Insulinproduktion dauerhaft die abfallende Wirkung des Hormons auszugleichen.“ Klar ist aber auch: Die Insulinresistenz trägt wesentlich zum Auftreten von Metabolischem Syndrom und Diabetes bei.

Interessanterweise bedeutet der Begriff ursprünglich etwas völlig anders. Schon vor mehr als 60 Jahren wurde er zum ersten Mal gebraucht. Damals bemerkten Wissenschaftler, dass bei manchen Zuckerkranken, die Insulin spritzten, das Hormon schlecht wirkte – selbst wenn sie große Mengen davon verwendeten. Wie sich zeigte, bildete ihr Körper gegen das tierische Insulin Antikörper und zog es so aus dem Verkehr. Diese fehlende Wirkung wurde damals als Insulinresistenz bezeichnet – eine Therapiekomplikation, die heute dank der biotechnologisch hergestellten Präparate nur noch selten auftritt. Gleichzeitig hat sich die Bedeutung des Begriffs gewandelt. Heute bezieht er sich vor allem auf den Wirkort, auf die Körperzellen, die nicht mehr ausreichend auf das körpereigene Insulin reagieren.

Insulinresistenz ist allerdings nicht immer krankhaft, sondern bisweilen sogar vom Körper erwünscht. „Im Rahmen von schweren Entzündungen, einer Sepsis zum Beispiel, entwickelt der Körper diese Abstumpfung gegenüber Insulin sogar ganz gezielt“, erläutert Stumvoll. Der Grund dafür ist das Gehirn, dessen Stoffwechsel unabhängig vom Insulin abläuft: Da die Nervenzellen im Gehirn ausschließlich Zucker als Energiequelle nutzen, aber kaum Zuckerreserven verfügen, sind sie auf einen konstanten Nachschub über das Blut angewiesen. Damit im Ernstfall also genug Energie zur Verfügung steht, koppelt der Körper andere Zellen vom Zuckerstoffwechsel ab: Er erlegt ihnen eine Insulinresistenz auf. „Für diese Entwicklung, die sich hauptsächlich an Muskel- und Leberzellen abspielt, ist unter anderem der Botenstoff Interleukin-6 verantwortlich. Er wird bei schweren Entzündungen wie einer Sepsis in hohen Konzentrationen ausgeschüttet“, erklärt Stumvoll.

Einfluss verschiedener Botenstoffe

Doch nicht nicht nur der Entzündungsbotenstoff Interleukin-6 kann eine Insulinresistenz hervorrufen. Bei Übergewichtigen spielen auch andere Botenstoffe eine wichtige Rolle. „Von großer Bedeutung sind Eiweiße, die im viszeralen Fettgewebe, im Bauchfett, produziert werden“, weiß Stumvoll. Am besten erforscht ist in dieser Hinsicht das Adiponektin, ein Eiweiß, das als eine Art Bodyguard im Körper fungiert. Diese Substanz wirkt einer Insulinresistenz vor allem in der Leber entgegen. Möglicherweise schützt sie auch die Gefäße vor Ablagerungen und Veränderungen der Innenauskleidung. Doch bei Übergewichtigen sinken die Adiponektin-Spiegel im Blut, der Schutz geht verloren. Je mehr Bauchfett eine Person hat, desto geringer sind die Konzentrationen des schützenden Eiweißstoffes – eine fatale Konstellation, die oft in eine Diabetes-Erkrankung mündet.

Von Bedeutung sind darüber hinaus weitere Produkte des viszeralen Fetts, beispielsweise die Eiweißstoffe RBP4 (Retinol-Binding-Protein 4) oder auch Vaspin. Andere wie Visfatin, Resistin oder TNF-Alpha (Tumor-Nekrosefaktor-Alpha) galten bis vor Kurzem ebenfalls als Einflussfaktoren, doch haben neue Forschungsergebnisse mehr Fragen aufgeworfen als beantwortet. „Es ist ein hochspannendes Thema, zu dem derzeit viel geforscht wird. Ständig kommen daher neue Erkenntnisse hinzu“, resümiert Stumvoll.

Wie diese beschriebenen Faktoren im Detail ihre Insulinresistenz-Wirkung entfalten, ist dagegen noch nicht geklärt. Wichtig ist wohl eine Störung der Übertragung des Insulinsignals ins Zellinnere. Als Folge stehen auf der Zellmembran weniger Transport-Moleküle für Zucker zur Verfügung. „Man muss sich aber im Klaren darüber sein, dass diese Abläufe vor allem an Muskelzellen ablaufen. Diese spielen im Ruhezustand beim Verbrauch von Zucker nur eine untergeordnete Rolle“, erklärt Stumvoll. Nur 20 Prozent des Gesamtverbrauchs gehen auf die Muskulatur zurück. 50 Prozent braucht das Gehirn, für die übrigen 30 Prozent sind andere Körperzellen verantwortlich. „Die Insulinresistenz der Muskulatur ist aus dieser Perspektive betrachtet eher zweitrangig“, stellt Stumvoll fest. „Es stellt sich daher die Frage, ob nicht noch andere Prozesse zum Entstehen krankhafter Blutzuckerspiegel beitragen.“

Stoffwechselzentrale Leber

Die Leber ist einer der wichtigsten Schauplätze des Stoffwechsels. Dort läuft ein Prozess ab, der ganz wesentlich die Blutzuckerkonzentration beeinflusst: die Glukoneogenese. Gemeint ist damit, dass das Organ aus freien Fettsäuren Zucker herstellt. „Das ist energetisch gesehen nicht sonderlich sinnvoll, weil dafür viel mehr Energie aufgewandt werden muss, als letztlich in der produzierten Glukose steckt“, sagt Stumvoll. „Da aber bei Übergewichtigen das viszerale Fett vermehrt freie Fettsäuren freisetzt und somit mehr als genug Energie vorhanden ist, spielt der Energiebedarf für den Stoffwechsel keine Rolle.“

Noch dazu werden auch die Fettzellen im Bauchraum gegen Insulin resistent, sodass das Hormon seine aufbauende Wirkung immer weniger entfaltet. Als Folge findet in den Fettzellen ein massiver Abbau von Speicherfett statt. Dessen Produkte, die freien Fettsäuren, werden der Leber gewissermaßen auf dem Tablett präsentiert, denn die Gefäße aus dem Bauchfett münden in die Pfortader, die direkt in die Leber führt. Die Zuckerproduktion des Körpers läuft also auf Hochtouren. Normalerweise bremst der Botenstoff Adiponektin diesen Vorgang, doch bei Übergewichtigen funktioniert diese Steuerung nicht mehr. Bei ihnen liegt, wie oben beschrieben, erheblich weniger Adiponektin vor.

Die hohen Konzentrationen freier Fettsäuren in der Leber haben nicht nur Einfluss auf den Zuckerstoffwechsel, sondern auch gravierende Folgen für den Fettstoffwechsel, der beim Metabolischen Syndrom ebenfalls gestört ist. Die Leberzellen verwenden die freien Fettsäuren –neben der Glukoneogenese – auch zum Aufbau von LDL-Cholesterin. Hohe LDL-Konzentrationen jedoch schaden den Blutgefäßen. Das Risiko für Gefäßveränderungen steigt noch weiter, weil sich zeitgleich der Abbau des schützenden HDL-Cholesterins in der Leber beschleunigt.

„All dies zeigt, um was für einen komplexen Vorgang es sich bei der Entstehung der Insulinresistenz handelt“, sagt Stumvoll. Für unrealistisch hält der Stoffwechsel-Experte daher die Vorstellung, mit einer Arznei die Insulinresistenz und ihre Folgen beheben zu wollen. Forschungsvorhaben an der Leipziger Universitätsklinik konzentrieren sich auf einen anderen Ansatz. Da das viszerale Fettgewebe unbestritten von großer Bedeutung für die Insulinresistenz und deren Folgen ist, wollen die Leipziger Mediziner herausfinden, warum die aufgenommenen Kalorien bei manchen Menschen bevorzugt den Weg ins Bauchfett nehmen, während sie bei anderen Personen im weniger stoffwechselaktiven und damit auch weniger gefährlichen Unterhautfettgewebe zur Ruhe kommen.

„Wenn es gelänge, diese Energiespeicherung zu beeinflussen, die Kalorien also gewissermaßen umzuleiten, wäre das vermutlich eine gute Therapieoption für den Typ-2-Diabetes“, glaubt Stumvoll. Neuere Untersuchungen unterstreichen seine Vermutung: So stellte kürzlich eine Studie zu Stoffwechsel-Auswirkungen des Absaugens von Unterhautfettgewebe bei Frauen keine Auswirkungen auf die Insulinresistenz und damit das Diabetes-Risiko fest. Dagegen kam eine andere Untersuchung, bei der den Patienten im Rahmen einer operativen Magenverkleinerung auch ein Teil des Bauchfettes entfernt wurde, zu einem grundlegend anderen Ergebnis. Stumvoll: „Bei diesen Patienten besserte sich die Insulinresistenz überdurchschnittlich häufig.“

28.01.2008